Würdigung und Danksagung

Auf Vorschlag der Joachim Jungius-Gesellschaft der Wissenschaften verleiht die
DR. HELMUT UND HANNELORE GREVE STIFTUNG
FÜR WISSENSCHAFTEN UND KULTUR
den Förderpreis an
Frau Dr. rer. nat. Tanja Stephanie Pies
Institut für Pharmazie, Universität Hamburg

Paullone sind Hemmstoffe von Enzymen, die Zellwachstum und -teilung beschleunigen und die deshalb als Leitstrukturen für die Entwicklung von Arzneistoffen gegen Krebs interessant sind. Frau Dr. Tanja Pies analysierte quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehungen bei Paullonen anhand neuer, von ihr selbst synthetisierter Verbindungen. Sie konnte dabei einerseits signifikante Zusammenhänge zwischen physikalisch-chemischen Parametern und der Enzymhemmung aufzeigen, andererseits jedoch nachweisen, dass letztere nicht direkt mit der Wachstumshemmung bei Krebszellen korreliert. Besonders hervorzuheben ist, dass Frau Dr. Pies mit dem 2-Methoxy-9-methylsulfonyl-paullon einen Stoff entdeckte, der die Cyclin-abhängige Kinase 1 deutlich stärker hemmt als die Leitstruktur Alsterpaullon. Darüber hinaus entdeckte sie im Rahmen ihrer Arbeiten ein neues Paullon, das den Erreger der bisher nur schwer therapierbaren Chagas-Krankheit hemmt. Schließlich entwickelte sie eine neue Ringverengungsreaktion, durch die aus Paullonen eine neue chemische Stoffklasse erschlossen wurde. Frau Dr. Pies hat durch ihre herausragenden Ergebnisse der weiteren Entwicklung des Forschungsgebietes und der Anwendung der Stoffe wichtige Impulse gegeben.

Hamburg, am 21. November 2003

(Prof. Dr. Helmut Greve) (Prof. Dr. h. c. Hannelore Greve)
Stiftungsvorstand

 

Danksagung von Dr. Tanja Stephanie Pies

Sehr geehrtes Ehepaar Greve, sehr geehrte Herrn Präsidenten, meine sehr verehrten Damen und Herren,

ich bin sehr glücklich, den Förderpreis der Dr. Helmut und Hannelore Greve Stiftung für Wissenschaften und Kultur entgegennehmen zu dürfen. Für diese große Ehre bedanke ich mich ganz herzlich bei Herrn und Frau Prof. Dr. Greve sowie bei der Joachim Jungius-Gesellschaft.
Diesen Preis sehe ich auch als Auszeichnung für das Pharmazeutische Institut in Hamburg, und ich möchte gerne drei Herren jenes Institutes meinen besonderen Dank aussprechen: zum einen Herrn Prof. Kunick, meinem Doktorvater, der meine Arbeit mit großem Engagement betreut hat, des weiteren Herrn Prof. Geffken, dem Leiter des Institutes, für seine stete Förderung und Unterstützung, und natürlich Herrn Prof. Mielck, der meine Arbeit bei der Joachim Jungius-Gesellschaft eingereicht hat. Meinen herzlichen Dank an alle!
Nun möchte ich Ihnen gerne meine Arbeit kurz vorstellen:
Ich habe mich mit 9-substituierten Paullonen beschäftigt, insbesondere mit deren Synthese und mit der Analyse der Struktur-Wirkungs-Beziehungen.
Was sind Paullone? Paullone sind Wirkstoffe, die Cyclin-abhängige Kinasen hemmen. CDKs - die Abkürzung steht für cyclin-dependent kinases - sind Enzyme, die beim Prozeß der Zellteilung eine außerordentlich bedeutende Rolle spielen. So können fehlgesteuerte CDKs eine Zellwucherung verursachen, wie sie bei vielen Erkrankungen zu finden ist, beispielsweise bei Krebserkrankungen. Hemmstoffe solcher Kinasen stellen demzufolge eine potentielle Therapiemöglichkeit dar. Mein Bestreben war es, durch gezielte Variationen der Paullon-Leitstruktur an einer besonders relevanten Stelle, der 9-Position, Kinase-Hemmstoffe mit möglichst hoher inhibitorischer Aktivität zu synthetisieren.
Dabei gelang mit dem Sulfonderivat 2-Methoxy-9-methylsulfonylpaullon die Darstellung eines der potentesten CDK1/Cyclin B-Inhibitoren, die zur Zeit verfügbar sind. Ein weiteres Synthese-Highlight stellt eine Verbindung dar, die als Produkt einer bisher unbekannten Umlagerungsreaktion identifiziert werden konnte und ebenfalls biologische Aktivität aufweist. Damit wurde eine potentielle neue Wirkstoffklasse erschlossen.
Besonders großes Interesse weckte ein anderes neues Paullon-Derivat, als es bei der Testung an Parasiten eine bemerkenswerte inhibitorische Aktivität gegenüber Trypanosoma cruzi aufzeigte. Trypanosoma cruzi ist der Erreger der Chagas-Krankheit, die in Mittel- und Südamerika endemisch ist. Der Parasit wird mit dem Kot sogenannter Raubwanzen (Triatoma infestans) auf den Menschen übertragen, und die darauf folgende akute Infektion ist oftmals als Romana-Zeichen sichtbar. Zur Therapie der Chagas-Krankheit, die chronisch den Herzmuskel schädigt und an der 16-18 Millionen Menschen leiden, steht bisher nur ein einziges Medikament zur Verfügung - und dieses ist mit massiven Nebenwirkungen behaftet. Die Entdeckung des Paullon-Derivates als Leitstruktur ermöglicht die Entwicklung neuer Hemmstoffe gegen den Parasiten Trypanosoma cruzi.
Abschließend wurde eine Untersuchung der quantitativen Struktur-Wirkungs-Beziehungen mittels multipler Regressionsanalyse durchgeführt. Ziel einer solchen Analyse ist es, die physiko-chemischen Eigenschaften der Substituenten mit der biologischen Aktivität der Verbindungen zu korrelieren. Die ermittelte Regressionsgleichung, die sämtliche Paullone mit Ausnahme der Carbonyl-Derivate mit hervorragender Aussagekraft zu beschreiben vermag, weist die elektronischen Eigenschaften der Substituenten als den entscheidenden Faktor für die biologische Aktivität der Verbindungen aus. Diese Erkenntnis ist essentiell für den Prozeß der weiteren Optimierung der Paullone.

Meine Damen und Herren, ich hoffe, ich konnte Ihnen mein Arbeitsgebiet etwas näher bringen und bedanke mich herzlich für Ihr Interesse! Ich werde mich ewig mit großer Freude an diese Preisverleihung erinnern.

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