Würdigung und Danksagung
Auf Vorschlag der Joachim Jungius-Gesellschaft
der Wissenschaften verleiht die
DR. HELMUT UND HANNELORE GREVE STIFTUNG
FÜR WISSENSCHAFTEN UND KULTUR
den Förderpreis an
Frau Dr. rer. nat. Tanja Stephanie Pies
Institut für Pharmazie, Universität
Hamburg
Paullone sind Hemmstoffe von Enzymen, die Zellwachstum und -teilung beschleunigen und die deshalb als Leitstrukturen für die Entwicklung von Arzneistoffen gegen Krebs interessant sind. Frau Dr. Tanja Pies analysierte quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehungen bei Paullonen anhand neuer, von ihr selbst synthetisierter Verbindungen. Sie konnte dabei einerseits signifikante Zusammenhänge zwischen physikalisch-chemischen Parametern und der Enzymhemmung aufzeigen, andererseits jedoch nachweisen, dass letztere nicht direkt mit der Wachstumshemmung bei Krebszellen korreliert. Besonders hervorzuheben ist, dass Frau Dr. Pies mit dem 2-Methoxy-9-methylsulfonyl-paullon einen Stoff entdeckte, der die Cyclin-abhängige Kinase 1 deutlich stärker hemmt als die Leitstruktur Alsterpaullon. Darüber hinaus entdeckte sie im Rahmen ihrer Arbeiten ein neues Paullon, das den Erreger der bisher nur schwer therapierbaren Chagas-Krankheit hemmt. Schließlich entwickelte sie eine neue Ringverengungsreaktion, durch die aus Paullonen eine neue chemische Stoffklasse erschlossen wurde. Frau Dr. Pies hat durch ihre herausragenden Ergebnisse der weiteren Entwicklung des Forschungsgebietes und der Anwendung der Stoffe wichtige Impulse gegeben.
Hamburg, am 21. November 2003
(Prof. Dr. Helmut Greve)
(Prof. Dr. h. c. Hannelore Greve)
Stiftungsvorstand
Danksagung von Dr. Tanja Stephanie Pies
Sehr geehrtes Ehepaar Greve, sehr geehrte Herrn Präsidenten, meine sehr verehrten Damen und Herren,
ich bin sehr glücklich, den Förderpreis
der Dr. Helmut und Hannelore Greve Stiftung für Wissenschaften
und Kultur entgegennehmen zu dürfen. Für diese große
Ehre bedanke ich mich ganz herzlich bei Herrn und Frau Prof. Dr.
Greve sowie bei der Joachim Jungius-Gesellschaft.
Diesen Preis sehe ich auch als Auszeichnung für das Pharmazeutische
Institut in Hamburg, und ich möchte gerne drei Herren jenes
Institutes meinen besonderen Dank aussprechen: zum einen Herrn
Prof. Kunick, meinem Doktorvater, der meine Arbeit mit großem
Engagement betreut hat, des weiteren Herrn Prof. Geffken, dem
Leiter des Institutes, für seine stete Förderung und
Unterstützung, und natürlich Herrn Prof. Mielck, der
meine Arbeit bei der Joachim Jungius-Gesellschaft eingereicht
hat. Meinen herzlichen Dank an alle!
Nun möchte ich Ihnen gerne meine Arbeit kurz vorstellen:
Ich habe mich mit 9-substituierten Paullonen beschäftigt,
insbesondere mit deren Synthese und mit der Analyse der Struktur-Wirkungs-Beziehungen.
Was sind Paullone? Paullone sind Wirkstoffe, die Cyclin-abhängige
Kinasen hemmen. CDKs - die Abkürzung steht für cyclin-dependent
kinases - sind Enzyme, die beim Prozeß der Zellteilung eine
außerordentlich bedeutende Rolle spielen. So können
fehlgesteuerte CDKs eine Zellwucherung verursachen, wie sie bei
vielen Erkrankungen zu finden ist, beispielsweise bei Krebserkrankungen.
Hemmstoffe solcher Kinasen stellen demzufolge eine potentielle
Therapiemöglichkeit dar. Mein Bestreben war es, durch gezielte
Variationen der Paullon-Leitstruktur an einer besonders relevanten
Stelle, der 9-Position, Kinase-Hemmstoffe mit möglichst hoher
inhibitorischer Aktivität zu synthetisieren.
Dabei gelang mit dem Sulfonderivat 2-Methoxy-9-methylsulfonylpaullon
die Darstellung eines der potentesten CDK1/Cyclin B-Inhibitoren,
die zur Zeit verfügbar sind. Ein weiteres Synthese-Highlight
stellt eine Verbindung dar, die als Produkt einer bisher unbekannten
Umlagerungsreaktion identifiziert werden konnte und ebenfalls
biologische Aktivität aufweist. Damit wurde eine potentielle
neue Wirkstoffklasse erschlossen.
Besonders großes Interesse weckte ein anderes neues Paullon-Derivat,
als es bei der Testung an Parasiten eine bemerkenswerte inhibitorische
Aktivität gegenüber Trypanosoma cruzi aufzeigte. Trypanosoma
cruzi ist der Erreger der Chagas-Krankheit, die in Mittel- und
Südamerika endemisch ist. Der Parasit wird mit dem Kot sogenannter
Raubwanzen (Triatoma infestans) auf den Menschen übertragen,
und die darauf folgende akute Infektion ist oftmals als Romana-Zeichen
sichtbar. Zur Therapie der Chagas-Krankheit, die chronisch den
Herzmuskel schädigt und an der 16-18 Millionen Menschen leiden,
steht bisher nur ein einziges Medikament zur Verfügung -
und dieses ist mit massiven Nebenwirkungen behaftet. Die Entdeckung
des Paullon-Derivates als Leitstruktur ermöglicht die Entwicklung
neuer Hemmstoffe gegen den Parasiten Trypanosoma cruzi.
Abschließend wurde eine Untersuchung der quantitativen Struktur-Wirkungs-Beziehungen
mittels multipler Regressionsanalyse durchgeführt. Ziel einer
solchen Analyse ist es, die physiko-chemischen Eigenschaften der
Substituenten mit der biologischen Aktivität der Verbindungen
zu korrelieren. Die ermittelte Regressionsgleichung, die sämtliche
Paullone mit Ausnahme der Carbonyl-Derivate mit hervorragender
Aussagekraft zu beschreiben vermag, weist die elektronischen Eigenschaften
der Substituenten als den entscheidenden Faktor für die biologische
Aktivität der Verbindungen aus. Diese Erkenntnis ist essentiell
für den Prozeß der weiteren Optimierung der Paullone.
Meine Damen und Herren, ich hoffe, ich konnte Ihnen mein Arbeitsgebiet etwas näher bringen und bedanke mich herzlich für Ihr Interesse! Ich werde mich ewig mit großer Freude an diese Preisverleihung erinnern.